luni, 22 februarie 2010

TBR-652, noul antagonist al CCR5 a demonstrate o buna activitate antivirala in studiile de inceput

Un nou medicament aflat in studii, care blocheaza ambii co-receptori CCR5 si CCR2, s-a dovedit potent in activitatea anti-HIV si pare sigur si usor de tolerat intr-un studiu mic, de inceput, au raportat cercetatorii la a 17 Conferinta despre Retrovirusi si Infectii Oportuniste CROI 2010 care are loc saptamana aceasta la San Francisco.

HIV poate folosi doi co-receptori diferiti –- CCR5 si CXC4 –- pentru a intra in celulele CD4. Antagonistii CCR5 ca TBR-652 si maraviroc (Celsentri) sunt creati pentru a bloca acel co-receptor si a lucra impotriva tulpinilor HIV care folosesc numai receptorii CCR5 pentru intrarea in celula.

TBR-652 produs de Tobira Therapeutics, s-a aratat usor de tolerat intr-un studiu efectuat pe voluntari HIV-negativi sanatosi.

Faza clinica 1 a demonstrat fezabilitatea unei doze orale luate odata pe zi. Medicamentul are un timp de injumatatire in corp de 35-40 ore si are proprietati farmacokinetice favorabile, potrivit raportarii dintr-un poster, la conferinta. Prima formula curenta are o biovalabilitate mai buna daca este luata cu mancare.

In faza a doua dublu-oarba a studiului prezentata la CROI, prima care viza persoanele infectate HIV, 54 de participanti cu virus-tropic au fost repartizati aleatoriu pentru a primi monoterapie TBR-652, dozaje diferite.

Grupuri succesive de 10 pacienti au primit doze din ce in ce mai mari de TBR-652 -- 25mg, 50mg, 75mg, 100mg sau 150mg – odata pe zi timp de 10 zile; doza de 100mg a fost o formula diferita. Fiecare grup de doze a avut doi participanti de control care au primit placebo.

Majoritatea participantilor au fost barbati, cu varsta medie de 40 de ani, incarcatura virala medie de la 10.000 la 40.000 copii/ml si o valoare medie a celulelor CD4 de 450. Pacientii au fost experimentati in ce priveste tratamentul, dar nu au mai luat niciodata antagonisti de CCR5; la intrarea in studiu nu luau tratament de cel putin 6 saptamani.

La sfarsitul perioadei de 10 zile de luare a tratamentului, incarcatura virala HIV a scazut in medie cu 0.5 log10 copii/ml grupul care a luat 25mg, 1.3 log10 in grupul care a luat 50mg, 1.6 log10 in grupul care a luat 75mg, 1.2 log10 in grupul care a luat 100mg si 1.5 log10 in grupul care a luat 150mg.

In comparatie, cei care au luat placebo au avut o scadere de doar 0.1 log10.

Cel mai mare declin al incarcaturii virale (nadir) a variat pana la 8 log10 copii/ml in grupul care a luat 75mg. Toti participantii care au primit aceasta doza au experimentat o scadere de cel putin 1 log10. In grupul care a luat cea mai mare doza, incarcatura virala a continuat sa scada si dupa 4 zile de la ultima doza luata.

Per ansamblu, TBR-652 s-a dovedit a fi bine tolerat. O persoana a renuntat la studiul de inceput dintr-un motiv care nu avea legatura cu medicamentul. Fara efecte adverse serioase, anormalitatile de laborator sau decese pe timpul studiului; cele mai frecvente efecte adverse au fost simptomele gastrointestinale ca greata, si diareea si altele, cum ar fi durerile de cap si febra. Nu au avut loc schimbari semnificative ale ritmului cardiac.

Majoritatea efectelor adverse au fost usoare si nu au fost influentate de doza medicamentului. Interesant este ca atata timp cat eficacitatea tratamentului a fost mai buna cu doza de 75mg, cele mai multe efecte adverse au avut loc la grupurile care au luat cele mai mari doze. In fapt, nici un pacient din grupul care lua doza de 75mg nu a raportat nici un efect advers.

Nici unul dintre participanti nu a prezentat schimbari de la virus CCR5 tropic la CXC4 tropic, care permite HIV sa patrunda in celula folosind o intrare diferita.

Deasemenea, nu a existat nici o evidenta de mutatii de rezistenta in acest studiu scurt, iar inainte studiile de laborator au sugerat ca are o bariera puternica impotriva rezistentei.

In ceea ce priveşte activitatea medicamentului CCR2, prezentatorul Cal Cohen a explicat: co-receptorii CCR2 se gasesc pe monocite, pe celulele dendritice şi cellule-T de memorie, si par sa joace un rol in inflamatie, avand legatura cu mai multe boli inflamatorii, inclusiv ateroscleroza si sindrom metabolic. Ligandul primar al CCR2, sau partenerul preferat pentru legare este proteina monocita chemo-atractiva 1 (MCP-1). In acest studiu TBR-652, la toate nivelurile de doza, a dus la o cresterea a concentratiei MCP-1, cea mai mare schimbare avand loc in grupul care lua doza de 150mg.

Cercetatorii au concluzionat ca “TBR-625 garanteaza investigatii viitoare pentru a vedea ce efect are ca neboostat, luat odata pe zi, ca antagonist oral cu potentiale efecte anti-inflamatorii.

Pe baza constatarilor favorabile a acestui studiu-concept, Tobira va incepe faza 2b de studiu a medicamentului.

Articol tradus de Asociatia SENS POZITIV, cu acordul Organizatiei NAM, articolul original se gaseste aici.

Niciun comentariu:

Trimiteți un comentariu